Alcolismo fra eredità epigenetica e nuovi studi
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 29 aprile 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: BREVE
AGGIORNAMENTO]
Anche se negli ultimi decenni l’aspetto sociale e
clinico prevalente è andato mutando, sia per fattori culturali sia per la
sempre più frequente comparsa nel quadro di una poli-dipendenza da varie
sostanze psicotrope, la patologia da abuso di alcool rimane un argomento di
rilievo scientifico tanto quanto un problema di attualità medica.
È noto che un’eccessiva esposizione agli effetti
dell’alcool etilico o etanolo determina numerose conseguenze, spesso gravi per
la salute e di difficile trattamento. L’OMS (WHO) tre anni fa ha presentato un
quadro a tinte molto fosche: “Secondo il global status report su alcool e salute dell’Organizzazione
Mondiale della Sanità del 2014, l’uso dannoso
di alcool etilico è responsabile del 5,9% di tutti i casi di morte al mondo. In
più, il 5,1% del totale globale di patologie e danni è ascrivibile all’alcool
(misurato in DALY, disability adjusted life years)”[1].
La ricerca su modelli sperimentali e gli studi
clinici hanno dimostrato che perturbazioni nell’epigenoma delle cellule somatiche, quali quelle dell’encefalo,
costituiscono un importante fattore nello sviluppo di patologie legate al
consumo di etanolo, come i disturbi da uso di alcool (AUD, da alcohol-use disorders)
e i disturbi fetali dello spettro
dell’alcool (FASD, da fetal alcohol spectrum disorders). È anche bene stabilito che, nelle
popolazioni umane, i problemi di salute dovuti all’etanolo si trasmettono da
una generazione all’altra, anche se i precisi meccanismi alla base di tale
fenomeno sono ancora sconosciuti. Studi recenti in modelli sperimentali animali
hanno suggerito che i fattori epigenetici siano anche responsabili di tale
trasmissione. È stato dimostrato che l’esposizione all’etanolo di animali di
sesso maschile induce cambiamenti nell’epigenoma degli spermatozoi, e che
queste epimutazioni sono ereditate dalla prole.
Chastain e Sarkar passano in rassegna le evidenze sperimentali di
questa eredità epigenetica
multi-generazionale e trans-generazionale della patologia associata all’alcool
etilico, trasmessa attraverso la linea germinale. I due ricercatori propongono
poi una sintesi di tutto quanto emerso dalla ricerca sugli effetti epigenetici
prodotti sulle cellule somatiche del cervello dall’esposizione all’etanolo, e
sul contributo di tali effetti allo sviluppo di AUD e FASD.
Chastain e Sarkar, nella discussione, rilevano vuoti di conoscenza in
questo campo, come la mancanza di studi clinici su popolazioni umane, e
l’assenza di dati sull’eredità epigenetica per via ovocellulare,
ossia attraverso la via germinale femminile. Infine, indicano le future
direzioni della ricerca.
(Chastain L. G. & Sarkar D. K., Alcohol effects on the epigenoma in
the germline: Role in the inheritance of alcohol-related pathology. Alcohol - pii:
S0741-8329(16)30232-4, 2017).
La provenienza degli autori è la seguente: The
Endocrine Program, Department of Animal
Sciences, Rutgers, The
State University of New Jersey, New Brunswick, NJ (USA).
Uno degli aspetti più studiati dell’assunzione
compulsiva di alcool è il suo rapporto con lo stress, sia quale induttore o facilitatore dello sviluppo della
dipendenza, sia per le interazioni cellulari e molecolari tra sistemi mediatori
della risposta allo stress e sistemi
implicati nell’addiction.
L’impegno dei ricercatori ha fin qui prodotto una mole considerevole di dati,
ma molto c’è ancora da sapere e definire con precisione e, pertanto, i
risultati più significativi dei nuovi lavori sperimentali meritano di essere
conosciuti.
Lo stress
è comunemente considerato come un importante fattore di innesco delle recidive
nella tossicodipendenza da alcool e un significativo elemento incentivante la
motivazione a bere, in una parte considerevole degli assuntori abituali di
bevande a base di etanolo. La ricerca ha reso evidente da tempo che la
relazione tra stress e alcool è
complessa, e caratterizzata da un cambiamento strutturale nella transizione fra
una moderata assunzione iniziale ed un uso massiccio e incontrollato.
Un numero crescente di studi riporta l’evidenza che
un’eccessiva e prolungata assunzione di etanolo costituisce esso stesso un
potente fattore di stress, ossia uno stressor che
produce una persistente de-regolazione sia dei sistemi dello stress sia del sistema a ricompensa
cerebrale, ben oltre i fisiologici limiti omeostatici. Questo stato di
disfunzione progressiva (allostatico) è caratterizzato da significativi
cambiamenti nelle vie cerebrali neuroendocrine e dello stress alla base dell’espressione dei sintomi di astinenza, che
riflettono tanto uno stato affettivo negativo caratterizzato da disforia ed
ansia, quanto un’accresciuta motivazione ad assumere alcool.
Becker, dell’Università Medica della South Carolina,
ha raccolto tutti i lavori recenti che forniscono prove sperimentali a supporto
di questo quadro teorico di interpretazione della dipendenza da etanolo.
(Becker H. C., Influence of stress associated with chronic alcohol
exposure on drinking. Neuropharmacology -
pii: S0028-3908(17)30178-8, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Charleston Alcohol Research Center, Department of
Psychiatry and Behavioral Sciences, Department of Neuroscience, Medical
University of South Carolina, RHJ Department of Veterans Affairs, Charleston,
SC (USA).
L’etanolo interagisce direttamente con numerosi
canali ionici, tra i quali vi sono i recettori GABA-A, NMDA, nACh, 5-HT3 e il recettore della glicina, e canali come i
GIRK (G-protein
activated inwardly rectifying K+ channels)
e il tipo L dei canali del Ca2+. Tale interazione è importante sia
per i meccanismi di effetto acuto sia per gli adattamenti di lunga durata. Una
particolare attenzione è stata rivolta alla capacità dell’etanolo di agire come
modulatore allosterico negativo dei recettori NMDA e di stimolare la
trasmissione GABA attraverso meccanismi presinaptici e post-sinaptici.
L’effetto di rinforzo generato dall’alcool etilico è
mediato da vari sistemi neuronici[2]. Come
molte sostanze psicotrope d’abuso, aumenta la frequenza di attivazione dei
neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale (VTA), con un meccanismo
non ancora completamente definito. Tale attivazione sembra contribuire al
“rinforzo” da etanolo nelle fasi iniziali dello sviluppo della dipendenza, ma
altri sistemi neurotrasmissivi sono importanti e
possono avere un ruolo nella persistenza dell’effetto. Interviene infatti la
segnalazione oppioide attraverso vie non dopaminergiche; gli endocannabinoidi
intervengono particolarmente nel consumo eccessivo e nel desiderio da
astinenza, così come la trasmissione glutammatergica, che adotta recettori ionotropici, in particolare mGluR5. Una delle aree
cerebrali principali in cui si producono gli effetti di tali segnalazioni è il nucleo accumbens, come dimostrano gli
esperimenti in modelli animali in cui si iniettano antagonisti dei recettori
mGluR5, dei recettori degli oppioidi e degli endocannabinoidi in questo nucleo,
ottenendo riduzione del consumo di alcool e del rinforzo.
Quando si è stabilita quella condizione
neurofunzionale che convenzionalmente chiamiamo dipendenza (addiction), gli effetti
ansiolitici dell’etanolo diventano di importanza critica nel mantenere un
consumo elevato di bevande alcooliche, perché forniscono un sollievo dallo
stato di sofferenza psichica associato all’astinenza. Questa condizione,
caratterizzata in genere da angoscia e umore depresso, sembra essere dovuta a
processi neuroadattativi indotti dall’etanolo nei
sistemi neuronici dello stress e, in particolare, nei neuroni dell’amigdala
estesa. Tali processi portano ad una modificazione della regolazione della
risposta agli agenti stressanti con un forte accentuazione delle reazioni dei
sistemi neuronici dello stress, che
scaricano intensamente anche per effetto di stimoli ordinariamente trascurati,
alimentando in maniera esponenziale il circolo vizioso dell’assunzione. Il CRH
svolge un ruolo particolarmente importante in questi processi neuroadattativi, insieme con il GABA e neuropeptidi quali
la sostanza P e la neurochinina 1. Gli antagonisti recettoriali di CRH e
neurochinina 1 riducono il consumo di alcool e la ricaduta indotta da stress in animali resi dipendenti.
La rassegna di Becker presenta numerose evidenze
sperimentali di cambiamenti neurali, fisiologici e comportamentali associati
all’assunzione cronica di etanolo, e focalizza l’attenzione sugli effetti dei
mutamenti indotti dall’alcool in vari peptidi
pro-stress, quali CRF (corticotropin releasing factor) e dinorfina, e sistemi di neuropeptidi
anti-stress, come ossitocina e neuropeptide Y, nel contribuire alla
fisiopatologia dello stress, degli
stati emozionali negativi e delle conseguenze motivazionali dell’uso protratto.
Una delle ragioni per leggere questa rassegna è che
gli studi realizzati con modelli animali, presentati nell’articolo di Becker,
forniscono nuove nozioni per la comprensione dei meccanismi fisiologici
dinamici legati allo stress e dei
processi neurali alla base della psicologia della dipendenza da alcool. Da
questi lavori emergono spunti molto interessanti per lo sviluppo di nuovi
agenti terapeutici che agiscano interrompendo le sinergie patogene fra stress e bisogno compulsivo di alcool.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 07-05-16 Ruolo negli alcolisti del trasportatore del glutammato degli astrociti.
[2] Recentemente è stata rilevata una significativa differenza nel sistema a ricompensa cerebrale degli alcolisti fra donne e uomini: Note e Notizie 18-03-17 Differenze sessuali nel sistema a ricompensa degli alcolisti.